Finale di stagione. Quando la nonna riceve attenzioni da parte di due spasimanti (le guest star RICHARD KIND e WALLACE SHAWN), Sheldon si intromette, obbligandola a stabilire alcune regole di base.
Mentre Mary si immerge nel mondo dei romanzi erotici, Georgie ospita nel proprio garage Mandy, sfrattata da casa per non aver pagato l'affitto.
Sheldon scopre un'inquietante teoria matematica mentre dà ripetizioni a Billy. Mary, invece, è gelosa del rapporto che Missy ha con Mandy e la nonnina.
Quando il dottor Sturgis (WALLACE SHAWN) si avvicina a Paige (MCKENNA GRACE), un’altra mente geniale di dieci anni, Sheldon si ingelosisce, rendendo necessario l’intervento della nonna.
Lonny Moon (l'attore Wallace Shawn), amico di lunga data e agente letterario di Susan, ha dei problemi economici. Bree riesuma Rex fra i sospettati della polizia.