Deze serie begint waar Marvel's Avengers ophield. Nu het bestaan van superhelden en aliens algemeen bekend is, probeert de wereld om te gaan met deze nieuwe realiteit. Agent Phil Coulson komt weer in actie en heeft het dit keer gemunt op de mysterieuze groep The Rising Tide. Om deze onzichtbare, onbekende vijand op te sporen, heeft hij een kleine gespecialiseerde groep agenten van de vredeshandhavingorganisatie S.H.I.E.L.D. verzameld. Het team heeft een missie: alles wat nieuw, vreemd en onbekend is over heel de wereld onderzoeken en zo het gewone beschermen van het ongewone.
