April (Yaya DaCosta) und Dr. Halstead (Nick Gehlfuss) behandeln einen obdachlosen Alkoholiker, der sich das Bein gebrochen hat, sind sich aber nicht einig, was die beste Behandlungsstrategie ist. Dr. Manning (Torrey DeVitto), die immer noch um ihren verstorbenen Ehemann trauert, erlebt eine medizinische Krise und wird zum Behandlungsfall, nachdem sie ihren Ehering verloren hat. Dr. Charles (Oliver Platt) und Sarah (Rachel DiPillo) behandeln zwei ältere Damen mit den exakt gleichen Symptomen und entdecken dabei eine erstaunliche Verbindung. Dr. Downey (Gaststar Gregg Henry) und Dr. Rhodes (Colin Donnell) operieren einen Patienten, der aus religiösen Gründen eine bestimmte Maßnahme verweigert. Ein frustrierter Dr. Halstead zieht ein Jobangebot in Kalifornien in Betracht. S. Epatha Merkerson, Marlyne Barrett und Brian Tee sind auch mit von der Partie. Jesse Lee Soffer hat eine Gastrolle.

Dr. Rhodes (Colin Donnell) widmet sich ganz der Behandlung von Dr. Downey (Gaststar Gregg Henry), während Goodwin (S. Epatha Merkerson) sich mit persönlichen Problemen herumschlagen muss. April (Yaya DaCosta) wird von einem Patienten leicht geschubst, diese Verletzung erweist sich in letzter Konsequenz jedoch als Segen. Dr. Halstead (Nick Gehlfuss) wird von Goodwin überrascht und Dr. Manning (Torrey DeVitto) wird von ihrer Vergangenheit wieder eingeholt. Sarahs (Rachel DiPillo) Abschlussfeier naht, aber sie weiß immer noch nicht, wie sie ihre berufliche Zukunft gestalten soll. Auf Drängen von Dr. Charles (Oliver Platt) sucht Dr. Choi (Brian Tee) Hilfe bei einer höchst ungewöhnlichen Quelle. Auch Marlyne Barrett ist wieder dabei.

Dr. Rhodes (Colin Donnell) beginnt seine Ausbildung in der CT gesteuerten Chirurgie, gerät aber gleich mit seinem gestrengen neuen Boss, Dr. Latham (Gaststar Ato Essandoh), aneinander. Dr. Choi (Brian Tee) als neuer Oberarzt muss feststellen, dass die Organisation der Station schwieriger ist als gedacht. Dr. Charles (Oliver Platt) macht Sarah (Rachel DiPillo) ein für sie völlig überraschendes, dennoch interessantes Angebot. April (Yaya DaCosta) versucht, sich mit ihrer erst kürzlich diagnostizierten Krankheit zu arrangieren, und Dr. Manning (Torrey DeVito) bekommt es mit einem komplizierten Fall zu tun, sie muss eine Schwangere behandeln, die in einen schweren Autounfall involviert war. Dr. Halstead reagiert aggressiv auf den Medizinstudenten Jeff Clarke (Gaststar Jeff Hephner), und der Grund dafür könnte in seiner gemeinsamen Geschichte mit Dr. Manning liegen. Sharon S. Goodwin (S. Epatha Merkerson) versucht ihr Leben wieder in den Griff zu kriegen, nachdem Bert sie verlassen hat. Auch Marlyne Barrett ist wieder dabei.

Dr. Manning (Torrey DeVito) und Dr. Rhodes (Colin Donnell) behandeln unabhängig voneinander zwei kranke Babys und müssen feststellen, dass es zu einer schicksalhaften Verbindung kommen könnte. Dr. Halstead (Nick Gehlfuss) und Dr. Charles (Oliver Platt) kümmern sich um einen Obdachlosen, der einen seltsamen ja krankhaften Optimismus an den Tag legt, was dazu führt, dass einer der Ärzte seine Perspektive hinterfragt und ins Grübeln kommt. Dr. Choi (Brian Tee) wird einen Tag lang von einem Navy Sanitäter begleitet. Die beiden müssen die Opfer gewalttätiger Auseinandersetzungen zwischen verschiedenen Gangs versorgen. Diese Gewaltexzesse fordern einen hohen Blutzoll auch unter den Bürgern der Stadt. Dr. Reese (Rachel DiPillo) versucht sich mit den Anforderungen ihrer neuen Position zu arrangieren und Medizin und Psychologie in Übereinstimmung zu bringen.

Dr. Manning (Torrey DeVito) und der Medizinstudent Jeff Clarke (Gaststar Jeff Hephner) müssen sich gemeinsam der Behandlung eines Indonesiers widmen. Dieser spricht leider kein Wort Englisch. Seine Symptomatik und sein sehr schlechter Zustand bei seiner Einlieferung lassen die beiden Ärzte auch zu unkonventionellen Maßnahmen greifen. Maggie (Marlyne Barrett) nimmt Dr. Halstead (Nick Gehlfuss) mit zu einer Familienfeier, bei der er ihre Schwester Denise (Gaststar Alexandra Grey) kennenlernt und ein lange gehütetes Geheimnis entdeckt. Dr. Rhodes (Colin Donnell) wagt sich an eine komplizierte Herz Operation, ohne vorher Dr. Latham (Gaststar Ato Essandohl) zu konsultieren, und Dr. Reese (Rachel DiPillo) und Dr. Charles (Oliver Platt) bekommen es mit einer Frau zu tun, deren Schwangerschaft Rätsel aufgibt.

Bei mehreren Patienten wird dieselbe seltene Infektionskrankheit diagnostiziert. Dr. Charles (Oliver Platt) Tochter Robin (Gaststar Mekia Cox), eine Epidemiologin, soll den gemeinsamen Nenner finden. Dr. Choi (Brian Tee) und Dr. Rhodes (Colin Donnell) versorgen einen alten Mann, der sehr schwer krank ist. Es kommt zu Streitigkeiten zwischen seinem Sohn und seiner jungen Freundin, welches die beste Behandlungsmethode für ihn ist. Dr. Reese (Rachel DiPillo) versucht einem jungen Drogenabhängigen zu helfen, und Maggie (Marlyne Barrett) kümmert sich um eine Patientin, die ihr sehr ans Herz gewachsen ist. Auch mit von der Partie sind S. Epatha Merkerson, Yaya DaCosta, Nick Gehlfuss und Torrey DeVito. Als Gaststars treten auf Jeff Hephner, Patti Murin und Ato Essandoh.