Nach einer Reihe mysteriöser Panikanfälle sucht Mafiaboss Tony Soprano aus New Jersey die Psychiaterin Dr. Jennifer Melfi auf. Nach und nach beginnt sich Tony der Therapeutin anzuvertrauen und erzählt ihr Einzelheiten über seine Probleme zu Hause und in der Arbeit, die sich um seine Frau Carmela, seine Kinder Meadow und Anthony Jr., seinen Onkel Junior und seine dominante Mutter drehen.

Der amtierende Boss Jackie Aprile ist schwer an Krebs erkrankt und Tony bereitet sich auf einen Machtkampf mit Onkel Junior vor. Christopher und sein Freund Brendan setzten sich in die Nesseln, als sie einen LKW voller DVD-Spieler überfallen. Tonys Mutter Livia willigt endlich ein, in einen Seniorenruhesitz zu ziehen. Big Pussy und Paulie Walnuts werden losgeschickt, ein gestohlenes Auto aufzuspüren.

Onkel Juniors Partner Mikey Palmice stiftet Unruhe, als er Junior den Floh ins Ohr setzt, dass Tony der nächste Boss sein will. Unterdessen kümmern sich Tony, Paulie und Silvio um chassidische Familienprobleme.

Jackie Apriles Gesundheitszustand verschlechtert sich und zwingt Tony eine schwierige Entscheidung zu treffen. Anthony Jr. findet heraus, was es mit der Arbeit seines Vaters in der "Abfallwirtschaft“ wirklich auf sich hat. Tony heuert den heruntergekommenen Polizeibeamten Vin Makazian an, um Nachforschungen über Dr. Melfi anzustellen.

Auf einer Fahrt nach Maine, um sich Meadow College mitanzusehen, sieht Tony einen Mann, den er für einen Mafiaspitzel hält, der mal im Zeugenschutzprogramm war. Zuhause wird Carmela von Vater Phil getröstet.

Auf Tonys Anregung hin wird Junior nach Jackies Tod zum amtierenden Boss gemacht. Tony überrascht Dr. Melfi in der Therapiesitzung mit einem überraschenden Geständnis. Carmela und Irina (Tonys Geliebte) leiden beide unter Tonys Libidoverlust.