House ist ein phänomenaler Diagnostiker, der medizinische Herausforderungen liebt. Der Mediziner Dr. Gregory House vom Lehrkrankenhaus der Universität Princeton, New Jersey. Gegenüber seinen Patienten, denen er nicht über den Weg traut, verhält er sich allerdings zumeist respektlos und unwirsch. 'Alle Patienten lügen!', so seine Meinung. Kein Wunder also, dass House mit der Leiterin des Krankenhauses, Dr. Lisa Cuddy, ständig im Clinch liegt. Doch House, der seit einem schlecht behandelten Blutgerinnsel in seinem Bein auf einen Spazierstock angewiesen ist und schmerzstillende Medikamente schluckt, hat auch noch eine ganz andere Seite: Seine unkonventionelle Denkweise und sein untrüglicher Instinkt nötigen seinen Kollegen, dem Neurologen Dr. Eric Foreman, der Immunologin Allison Cameron, dem Onkologen Dr. James Wilson und Dr. Robert Chase den größten Respekt ab. In der Auftaktfolge geht es um das geheimnisvolle Krankheitsbild der jungen Lehrerin Rebecca Adler. Rebecca leidet an unkontrollierbaren Anfällen. Nachdem sie Dr. House und seinem Team vorgeführt wurde, vermuten die Mediziner zunächst einen Gehirntumor als Ursache der Symptome und können der jungen Frau kaum Hoffnung auf ein Überleben machen. Doch Dr. House forscht weiter und kommt tatsächlich auf eine gänzlich andere und völlig überraschende Erklärung für Rebecca Adlers dramatische Anfälle...

Dr. House und sein Stab sind mit dem Fall des 16-jährigen Highschool-Studenten Dan befasst: Dan leidet unter schweren Albträumen, phasenweise auftretenden Halluzinationen und war zuletzt auf dem Sportplatz zusammengebrochen. Während Cameron, Chase und Foreman noch das EEG und die Blutwerte des Jungen auswerten, vermutet House auf Grund verschiedener Indizien, dass mit der medizinischen Vorgeschichte des Jungen, die dessen Eltern den Ärzten mitgeteilt hatten, etwas nicht stimmt. Wie sich schließlich herausstellt, ist Dan ein adoptiertes Kind - ein Umstand, den die Eltern bisher verheimlicht hatten. Jetzt beginnen House und sein Team auf der Grundlage der DNA-Auswertungen mit neuen Untersuchungen, die zeigen, dass Dan offenbar an Multipler Sklerose leidet...

Der College-Student Brandon bricht nach einer flotten Nummer mit seiner Freundin Mindy zusammen. Er hat hohes Fieber und Husten. Außerdem ist sein Körper von einem ungewöhnlichen Ausschlag befallen. Mit diesen Beschwerden landet Brandon schließlich bei Dr. House. Doch Dr. House und sein Team sind zunächst ratlos, denn die Symptome passen zu keinem gewöhnlichen Krankheitsbild. Die Lage spitzt sich zu, als auch Brandons Nieren versagen und die verabreichten Antibiotika keinerlei Wirkung zeigen. Die Ärzte tappen im Dunklen: Dr. Cameron vermutet eine virale Herzinfektion, während House den Verdacht einer falschen Medikamentengabe äußert. Beide Vermutungen erweisen sich als falsch, und der Zustand des Patienten wird immer kritischer. Erst akribische Nachforschungen bringen die Wende: House findet heraus, dass Brandon Drogen konsumiert haben muss, was dieser bislang verschwiegen hat. Mit Hilfe dieser Information gelingt es dem Team schließlich, das Leben des College-Studenten zu retten.

In der Säuglingsabteilung des Krankenhauses werden ganz plötzlich zwei Neugeborene krank. Die Ärzte vermuten zunächst eine Grippeerkrankung. Aber als auch vier weitere Babys die gleichen Symptome aufweisen, befürchtet House, das in der Abteilung eine Epidemie ausgebrochen ist. House versucht eine Behandlung mit Antibiotika, doch die kranken Babys reagieren nicht auf das Medikament. House schlägt eine Antikörpertestreihe vor, bei der festgestellt wird, dass keine der bekannten Antibiotika-Kombinationen bei der rätselhaften Erkrankung eine Wirkung zeigt. Foreman vermutet einen Superkeim. Die Zeit läuft den Ärzten davon, und House bleibt nichts anderes übrig, als eine schwerwiegende Entscheidung zu treffen: Jeweils eines der zuerst erkrankten und inzwischen dem Tode nahen Babys soll ein einzelnes Medikament bekommen, um zu erfahren, welche Medikation Erfolg verspricht. Das bedeutet aber auch, dass eines der Kinder zum Tode verurteilt ist. Die Verwaltungsdirektorin Cuddy und der Anwalt der Klinik weigern sich, diesem Vorgehen zuzustimmen. Mit großer Mühe kann House sie schließlich doch davon überzeugen, dass nur auf diesem Wege die ebenfalls erkrankten Kinder sowie vielleicht viele weitere Patienten gerettet werden können.

Die Nonne Marie Augustine wird ins Krankenhaus eingeliefert, weil ihre Hände rot und angeschwollen sind sowie blutende Wundmale aufweisen. Augustine selber ist fest davon überzeugt, dass es sich bei den Symptomen um göttliche Stigmata handelt. Dr. House hat allerdings eine gänzlich andere Erklärung: Er vermutet eine banale allergische Reaktion. Als er der Nonne jedoch ein entsprechendes Medikament spritzt, erleidet diese einen schweren Schock und droht zu ersticken. Mit Mühe gelingt es Dr. House, den Zustand Augustines soweit zu stabilisieren, dass die unmittelbare Lebensgefahr gebannt ist. Während die Ordensschwestern für das Leben Augustines beten, machen Dr. House und sein Team sich unter Hochdruck daran, die wahren Hintergründe für die rätselhafte Erkrankung herauszufinden...

Der 15-jährige Luke Palmiero kümmert sich rührend um seine an Schizophrenie erkrankte Mutter Lucy und versucht alles, um ihr den Alltag einigermaßen lebenswert zu gestalten. Doch plötzlich bricht Lucy zusammen und wird ins Krankenhaus eingeliefert. Der Notarzt stellt eine Venenthrombose fest - ein Befund, den Dr. House bei der Übernahme des Falles nicht teilen will. House hat einige Mühe Luke davon zu überzeugen, dass er etwas von seinem Beruf versteht, denn der Junge führt genau Buch über den Krankheitsverlauf seiner Mutter. Doktor House und sein Team vermuten zunächst, dass Lucy Alkoholikerin ist - ein Verdacht, der sich nicht erhärten lässt. Nach umfangreichen Untersuchungen wird schließlich ein dramatischer Vitamin-K-Mangel festgestellt, sowie ein riesiger Lebertumor. Der lebensbedrohliche Tumor kann operiert werden, nachdem House gegen den Widerstand der Klinikleitung eine wenig bekannte Methode zur kurzfristigen Schrumpfung des Tumorgewebes angewandt hat. Doch wider Erwarten sind Lucys Symptome damit noch immer nicht beseitigt. Erst die schwierige Diagnose der Wilson-Erkrankung, einer Kupfer-Stoffwechselstörung, macht es den Ärzten schließlich möglich, Lucy zu heilen.