Tommy Egan bricht alle Brücken hinter sich ab und lässt New York für immer im Rückspiegel verschwinden, als er in Chicago ankommt und sich zum Ziel setzt, der größte Drogendealer zu werden, den die Stadt je gesehen hat. Als Tommy anfängt, im Chicagoer Drogengeschäft Wellen zu schlagen, zieht er die Aufmerksamkeit der größten Akteure der Stadt auf sich, schmiedet profitable Allianzen und macht sich tödliche Feinde. Tommy tritt in eine riskante Beziehung zu CBI, einer der mächtigsten Crews Chicagos, die von dem Ex-Häftling Diamond Sampson angeführt wird, und gerät in Konflikt mit Walter Flynn, dem Boss der irischen Mafia, und seinen beiden Kindern. Ihre Wege kreuzen sich, als eine mysteriöse neue Designerdroge die Runde macht. Tommy erkennt, dass die Kontrolle über diese Droge ihm auch die Kontrolle über die Stadt verschaffen kann. Doch er ist sich nicht sicher, wem er vertrauen kann, zumal seine Vergangenheit ihn unerwartet einholt und seine Welt auf den Kopf stellt.

Tommys engste Verbündete treffen Entscheidungen, die ihn machtlos machen könnten. Die Situation wird noch komplizierter, als unerwarteter Besuch in Chicago eintrifft, den Tommy loswerden will, der sich aber weigert, ohne Antworten zu gehen. Da er nur noch wenige Verbündete hat und seine Familie schützen muss, bittet Tommy um mehr Hilfe. Als die Gangs gegeneinander antreten, kommen Wahrheiten ans Licht, die das Machtgefüge im Chicagoer Drogengeschäft für immer verschieben. Diamond erfährt die Wahrheit über eine potenzielle Bedrohung. Die Schlacht mag vorbei sein, doch der Krieg ist noch lange nicht gewonnen.

Nach der Schießerei zwischen dem CBI und den Flynns ist Tommy fest entschlossen, den Mörder von Liliana innerhalb der Flynn-Organisation zu finden. Tommy unternimmt Alleingänge, um seinen toten Freund im Verborgenen zu rächen, aber Diamond drängt darauf, sich einen Vorteil gegenüber der neuen Konkurrenz zu verschaffen: Jenards Fraktion, die Treasons. Währenddessen hat Tommy sein Ziel, die Übernahme des gesamten Drogennetzes von Chicago, nicht vergessen. Er besteht auf einem Treffen mit dem Drogenlieferanten des CBI, Miguel Garcia, dem Anführer der Insane Princes, der einen direkten Draht zum Estrada-Kartell hat. Tommy hat bereits eine schwierige Beziehung zu Miguel, als er die Schwester des Drogenbosses, Mireya, kennenlernt und eine gegenseitige Anziehung entdeckt. Währenddessen versucht Jenard, dem CBI auf der Straße einen Schritt voraus zu sein. Als er zu weit geht, reagiert Tommy mit einer Entscheidung, die eine Kettenreaktion der Gewalt für den Rest der Staffel auslöst.

Jenard kämpft darum, seine Crew über Wasser zu halten, da er zwischen seinen Schulden bei Miguel und Mirković hin- und hergerissen ist, und seine Probleme werden im Vergleich zum boomenden Geschäft von CBI noch schlimmer. Tommy und Diamond müssen schon wieder aufstocken, aber Diamond wird von seinem misstrauischen neuen Bewährungshelfer daran gehindert. Tommy nimmt das Treffen alleine wahr und verdient sich die Gunst von Miguel, indem er ihn bei einem Angriff der Serben aus dem Auto heraus verteidigt. Da sie wissen, dass die Serben und die Insane Princes Chicagos wichtigste Verbindungen zum Kartell sind, schmieden Tommy und Diamond einen Plan, um ihre Rivalität zu schüren, damit das CBI ihre Positionen einnehmen und Chicago übernehmen kann. In der Zwischenzeit setzt das FBI eine Task Force ein, deren Fokus Tommy ist, Jenard erhält Hilfe von Shanti "Showstopper", Walter spielt Claudia und Vic gegeneinander aus, und Jenards Crew will sich an Tommy rächen - mit ungewollten Folgen.

Nach dem verpfuschten Anschlag auf Tommy, der Jenard droht, um die Kontrolle über seine Crew zu erlangen, steigen die Spannungen zwischen dem CBI und Treasons. Als die Gewalt auf den Straßen zunimmt, erhält das FBI eine Task Force, um das CBI auszuschalten, was DiFranco dazu veranlasst, einen Zeugen vor Jenards Zorn zu retten. Gewalttätige Drohungen motivieren Tommy und Diamond, ihre gestohlene Ware so schnell wie möglich loszuwerden, was sie dazu veranlasst, das CBI-Geschäft mit Hilfe von Kendra auf Diamonds ehemaliges Gefängnis auszuweiten. In der Zwischenzeit entwickelt Diamond eine unerwartete Bindung zu dem jugendlichen Aktivisten Leon, Tommy kämpft damit, seiner Mutter zu vergeben, und Vic spielt ein rachsüchtiges Sabotagespiel mit seinem Vater. Doch Walter gibt Claudia die Schuld an all seinen Problemen, und seine Bestrafung lässt sie noch verzweifelter werden als zuvor. Tommy stellt sich schließlich Walter und kommt der Rache für Lilianas Tod einen Schritt näher.

Die erfolgreiche Expansion von CBI bringt Tommy und Diamond ins Grübeln. Jenard gerät mit seiner Crew aneinander, was ihn auf einen noch dunkleren Pfad führt. Claudia steigt wieder ins Drogengeschäft ein, indem sie sich mit ihren ehemaligen Feinden, den Serben, zusammentut. Und D-Mac versucht, Tommy zu gehorchen, indem er sich vom CBI abwendet, aber am Ende ist er tiefer in das Drogengeschäft verstrickt, als er jemals beabsichtigt hatte.