Dois funcionários do metrô são atacados por um lagarto gigante. Um deles é sequestrado. Os relatórios do Clarim Diário mostram desaparecimentos misteriosos em Manhattan e rumores sobre um lagarto gigante. O editor J. Jonah Jameson oferece um bônus de mil dólares a qualquer fotógrafo que conseguir bater uma imagem do animal. O repórter Peter Parker quer a recompensa para ajudar a pagar algumas dívidas de sua tia May. Peter quer entrevistar seu professor Dr. Curt Connors, um cientista que trabalha com répteis. Enquanto o visitava, ele e sua colega Debra Whitman veem Lagarto saindo do banheiro do professor.

Rei do Crime suborna Norman Osborn para destruir Homem-Aranha. Norman contrata Spencer Smythe, um mestre da robótica, para criar um robô e enfrentar o herói. Em troca, Spencer vai ganhar o suficiente para comprar uma cadeira de rodas para seu filho Alistair. Além disso, o repórter Eddie Brock do Clarim Diário quer bater fotos da derrota de Homem-Aranha para impressionar seu chefe, J. Jonah Jameson.

Rei do Crime se oferece para fornecer a Alistair o dinheiro que ele precisa para construir mais robôs, alegando que Homem-Aranha é o responsável pela morte de seu pai. Alistair reconstrói Viúva Negra e cria outro robô ainda maior, que ele chama de "Tarântula". Depois que os dois robôs capturam Homem-Aranha, Alistair usa o herói para atrair J. Jonah Jameson, porque ele também o considera responsável pela morte de Spencer.

Peter chega para um encontro com Felícia e ela é sequestrada pelo cientista Doutor Octopus. Ele quer obrigar a mãe da garota a pagar o resgate. Peter se lembra de ter conhecido Octavius quando tio Ben o levou para o acampamento de ciências aos dez anos de idade. Doutor Octopus foi ofendido por J. Jonah Jameson. Ele insiste que Jameson entregue o dinheiro do resgate, mas o mantém como um segundo refém, exigindo o dobro do pagamento. Além disso, Peter não consegue convencer o cientista a libertá-los, mesmo depois de entregar o dinheiro. Homem-Aranha o derrota e ele é preso.

J. Jonah Jameson faz com que muitos acreditem que Homem-Aranha é um criminoso. O herói roubou um museu! Peter decide procurar pistas para provar que esses roubos foram causados por um impostor. Por exemplo, as teias que Homem-Aranha falso usou não se dissolveram depois de uma hora, como a teia de Homem-Aranha original. Ele e detetive Terry Lee querem resolver esse mistério. Peter encontra uma teia deixada na cena do crime e diz a Terry que a teia é falsa, já que a de Homem-Aranha já teria se dissolvido naquele momento.

O vigarista Mac Gargan fecha um acordo com J. Jonah Jameson para destruir Homem-Aranha. Gargan vai ao laboratório de Dr. Farley Stillwell e vira o supervilão Escorpião, porque os escorpiões são predadores naturais das aranhas. Os dois se encontram. Jameson manda que Escorpião desmascare Homem-Aranha. Gargan percebe que o editor o transformou em um monstro. Ele continua a sofrer mutações e começa a perder cada vez mais sua humanidade. Furioso, ele sequestra Jameson.