Martin Riggs zieht nach dem Tod seiner Frau und seines ungeborenen Kindes nach Los Angeles, um dort als Polizist neu anzufangen. Als Partner bekommt der ehemalige Navy SEAL den erfahrenen Roger Murtaugh zugewiesen, der nach einem Herzinfarkt gerade erst auf das Revier zurückgekehrt ist. Vom ersten Moment an ist klar, dass es zwischen den beiden zu explosiven Situationen kommen wird.

Riggs und Murtaugh werden wegen Ruhestörung zu einer Party gerufen und unterbrechen die Feier des Schwergewichtsboxers Ronald Dawson. Was die beiden nicht ahnen: Die Ruhestörung wird an diesem Tag ihr kleinstes Problem sein. Trish macht sich Sorgen um Murtaughs Gesundheit, nachdem die Zusammenarbeit mit dem jungen und fitten Riggs ihren Mann jeden Tag an seine Grenzen bringt.

Riggs und Murtaugh bekommen es bei ihrem neuesten Fall mit einem Drogenkartell zu tun. Wie es scheint, ist auch Murtaughs ehemaliger Ausbilder Ned Brower in die Geschichte verwickelt. Als der Fall zu groß für sie wird, holt das Duo ihren Kollegen Cruz als Verstärkung an Bord. Riggs kommt weiterhin nicht mit Mirandas Tod zurecht, während Murtaugh und Trish Probleme haben, auch einmal Zeit für sich zu finden.

Einbrüche gehören in Los Angeles zur Tagesordnung, doch in letzter Zeit häufen sie sich auch in Murtaughs Nachbarschaft. Die Aufklärung der Diebstähle wird noch drängender, als ein weiterer Einbruch mit einem Todesfall endet. Roger Junior trifft sich indes wieder öfter mit einem alten Freund, der selbst in kriminelle Machenschaften verwickelt sein könnte.

Murtaugh taucht tief in die Psyche eines ehemaligen Navy SEALs ein, der bei einem Vorstellungsgespräch plötzlich durchdreht und eine Spur der Gewalt durch Los Angeles zieht. Bald erkennt Murtaugh Parallelen zwischen ihm und seinem Partner Riggs, der ebenfalls in der Army war. Obwohl Riggs' Ähnlichkeiten zu dem Verdächtigen den Fall gefährdet, zwingt es ihn auch, sich Murtaugh gegenüber zu öffnen.

Murtaugh und Riggs untersuchen den Mord an einem jungen Model und stoßen dabei auf ein schreckliches Geheimnis, das bislang von einer der reichsten Familien der Stadt gut gehütet wurde. Riggs ist entsetzt, als er erfährt, dass eine gute Freundin seiner Frau in den Fall verwickelt ist, und Murtaugh kämpft erneut mit Problemen zuhause.