Juan Borgia rentre d’Espagne en apportant à son père la nouvelle de la mort de Pedro Luis. Terrassé par la mort de son fils, le cardinal Borgia réunit immédiatement ses enfants, Juan, Cesare et Lucrezia. Il promet à Lucrezia de la marier bientôt, annonce à Juan qu’il deviendra duc de Gandie et à Cesare qu’il sera nommé évêque de Valence.

Le pape Innocent VIII tombe dans le coma alors qu’une fièvre mortelle sévit à Rome. Les fiançailles de Lucrezia sont annulées afin de l’unir à un comte plus fortuné. Les adversaires de Borgia, Della Rovere et Colonna, échafaudent déjà des plans en vue du conclave. Mais le pape sort du coma et modifie son testament, ce qui provoque la fureur de Rodrigo Borgia. Mais bientôt la maladie l’emporte et Rome est en proie au chaos.

Après l’enterrement du pape, les cardinaux sont enfermés pour le conclave. Borgia, qui tente pour la troisième fois de décrocher la tiare papale, combat l’alliance entre Della Rovere et Colonna. Ascanio Sforza qui cherche aussi à s’emparer du Saint-Siège, monte les deux parties l’une contre l’autre, mais Borgia flaire la manipulation.

Les premiers tours du scrutin ne permettent de dégager aucune majorité. A Pise, Cesare décide de sacrifier son fils nouveau-né pour obtenir la clémence de Dieu et pour que son père remporte l’élection. Rodrigo Borgia soudoie tous les cardinaux et conclut un marché avec Sforza, en lui promettant le poste d’archidiacre. Il est enfin élu pape sous le nom d’Alexandre VI.

Le règne du pape Alexandre VI débute par une série de réformes destinées à lutter contre la corruption qui sévit au Vatican. Della Rovere se rend à Gênes pour arbitrer un litige entre Naples et la France. Alexandre VI doit faire un choix entre les deux parties. Alors que Juan est rappelé d’Espagne par son père, Cesare doit rester cantonné loin de Rome, ce qui le fait enrager. Pour la deuxième fois les fiançailles de Lucrezia sont annulées. Elle doit maintenant épouser Giovanni Sforza, mais sans consommer son mariage.

Christophe Colomb vient de découvrir l’Amérique. Alexandre VI doit arbitrer le litige qui oppose l’Espagne et le Portugal. Pendant ce temps, Della Rovere convainc le roi de France d’envahir l’Italie et de destituer le pape. De son côté, Alexandre VI cherche à se protéger autant qu’il peut. Alessandro Farnese et Cesare sont nommés cardinaux, et peu après Alexandre VI reconnaît officiellement ses trois enfants sous la pression de Vannozza.