Père célibataire, Joel Miller semble compter sur sa fille Sarah pour faire fonctionner son quotidien. Leur vie est bouleversée lorsqu'une épidémie ravageuse s'abat sur la ville. Vingt ans plus tard, la vie dans le monde a totalement changé.

Après avoir quitté la zone de quarantaine établie pendant la pandémie, Joel, Tess et Ellie traversent un hôtel abandonné et inondé à Boston. Leur objectif est de déposer Ellie auprès d'un groupe de Lucioles.

Lorsqu'un étranger s'approche du camp, Bill conclut une alliance inattendue qui change la vie des deux personnages impliqués. Plus tard, Joel et Ellie se rendent chez Bill dans l'espoir d'y trouver ce dont ils ont besoin pour continuer leur voyage.

Après avoir abandonné leur camion à Kansas City, Joel et Ellie tentent de s'échapper sans attirer l'attention d'un chef très vindicatif.

Dans les rues de Kansas City nouvellement libérée, Henry se bat pour protéger son frère Sam des soldats rebelles. Ce derniers ne reculent devant rien pour apaiser leur chef impitoyable.

Après avoir ignoré les conseils des habitants, Joel et Ellie s'enfoncent dans un territoire dangereux à la recherche des lucioles et de Tommy.