Addison torna al Seattle Grace per lavoro e trova le vite dei colleghi molto cambiate. La sperimentazione di Derek e Meredith conta il primo paziente. Rebecca ha delle scioccanti notizie per Alex.
Derek e Meredith si sono lasciati. Gli specializzandi affrontano una gara di cui la Bailey è giudice. George e Lexie hanno un nuovo, terribile appartamento. Callie ed Erica diventano amiche.
Gideon, Hotchner e il loro team devono elaborare il profilo di due serial killer di St Louis, che fanno a gara a chi uccide di più.
La storia scioccante di come Robbie sia diventato Ghost Rider viene finalmente svelata mentre le vite di Coulson e della sua squadra sono appese a un filo.
Dopo la perdita di metà squadra, i membri rimanenti cercano risposte mentre c’è il countdown per Ghost Rider.