Il desiderio di una paziente di mettere fine alla sua vita suscita in Hunt ricordi inquietanti. Arizona e Callie hanno opinioni diverse sul futuro. Richard cerca di adattarsi al suo nuovo ruolo.
Il detective e padre di famiglia John Lowe indaga su una catena di macabri omicidi a Los Angeles. Un misterioso suggerimento lo conduce all'enigmatico Hotel Cortez.
Una madre fornisce valide informazioni alla squadra per aiutarla nell'indagine su un Soggetto Ignoto soprannominato lo Spezza-Ossa. Reid deve adattarsi a un nuovo insieme di regole in prigione.
Bloccato in una situazione impossibile, Reid deve mettersi in guardia contro una sua nemesi. Derek Morgan va a trovare la squadra con un indizio che potrebbe aiutarli a trovare il signor Graffio.
Quando Reid teme che la madre sia stata rapita, chiede alla Squadra di indagare mentre lui è chiuso in prigione.