빌 머레이, 댄 애크로이드, 해롤드 래미스가 맨해튼을 위협하는 악마와 싸우기 위해 다시 한 번 무기를 들었다! 전편에서 악마를 물리쳤지만 막대한 피해보상액 때문에 폐업을 해버린 고스트 버스터즈.그런데 고대의 폭군이 맨해튼 근대 예술 박물관에 걸려있는 자신의 초상화를 이용해서 이승으로 다시 돌아올 준비를 하고 있다는 사실이 밝혀진다. 이 악마에 홀린 박물관 큐레이터의 힘을 빌려 악마는 뉴욕을 무시무시한 유령의 소굴로 만들려고 한다. 이 악마를 막고 뉴욕을 구할 수 있는 건 오로지 악령 퇴치 전문가 고스트 버스터즈!