정체불명의 생명체 가우나에 의해 파괴된 태양계. 그 속에서 겨우 살아남은 최후의 인류는 행성 간 우주선 시도니아를 타고 우주를 떠돌 수 밖에 없게 되었다. 그렇게 약 1,000년의 세월이 지난다. 시도니아 지하에서 남몰래 할아버지 손에 의해 길러진 타니카제 나가테는 할아버지가 돌아가신 뒤 먹을 것을 구하기 위해 처음 지상으로 올라온다. 이후, 나가테는 쌀을 훔친 혐의로 체포되지만 시도니아 함장의 도움으로 인간형 거대 유인 메카닉 모리토 조종사 훈련학교에 입학하게 된다. 학교에 입학한 후 처음으로 할아버지 이외의 사람과 접촉하고 교류하게 된 나가테는 과거 영웅 조종사가 운전했다는 기체 17식 모리토 시라츠키카이 츠구모리에 타고 첫 임무를 떠나게 된다. 그곳에서 그들은 100년 만에 모습을 드러낸 가우나와 마주치게 되는데...

자원 채굴이라는 간단한 첫 임무를 떠난 훈련생들은 채굴지점에서 가우나의 공격을 받게 된다. 가우나의 공경으로 나가테의 심장이 멈춰 버리고, 야마노 에이코는 가우나에게 잡아먹히고 만다. 가우나를 조금이라도 멀리 떨어뜨리기 위해 함장은 시도니아에 탑재 된 중질량포 발포를 명하고 그때 다시 심장이 뛰며 되살아난 나가테도 가우나에게 반격을 시작하지만 이제 곧 중질량포가 목표지점에 도달하기 때문에 시간이 얼마 없다. 그렇게 포탄이 마지막 목표지점에 도착하기 직전 호시지로의 도움으로 무사히 시도니아에 귀환한 나가테는 가우나의 위협을 실감하고 새롭게 결의를 다진다.

시도니아의 중력축제도 막바지에 접어들고 아카이 토벌대 멤버들과 쿠나토는 중력배 모리토 모의 전투에서 승리를 거두고 나가테와 호시지로는 제사(縁日)를 구경하며 각자 중력축제를 즐긴다. 그리고 그때, 시도니아 최강의 조종사 아카이는 나가테의 전투 방식을 참고하게 시작하고, 쿠나토는 모리토를 배정받은 나가테에게 질투를 느끼며 이자나와 유하타는 나가테에게 끌리기 시작하는 등 여러 가지 형태로 나가테의 존재가 모리토 조종사들 사이에서 조용히 큰 영향을 미치기 시작한다. 한편, 이틀 전 마추졌던 가우나 배척를 위해 아카이 토벌대에게 출격 명령이 떨어지고 나가테는 출격 전 아카이 일행의 초대로 해수층에서 즐거운 시간을 보낸다. 그리고 다음 날, 드디어 가우나와의 교전이 시작되는데...

아카이 토벌대에게 들이닥친 비극은 함내에도 큰 충격을 안겨준다. 코바야시 함장은 다시 한번 중질량포 발포를 명령하지만 가우나는 중질량포를 피하며 시도니아를 향해 공격해 오려 한다. 함장은 가우나와 함선의 접촉을 방지하기 위해 시도니아를 비스듬히 세워 가속하는 방법으로 회피하고자 하나 긴급 가속으로 인해 함선 내부의 중력 제어가 불가능해져 함선 내부 사람들과 훈련생들에게 큰 피해를 입히게 된다. 가우나가 점점 함선에 가까워 지는 이때, 나가테 등 4명의 훈련생들은 표류하고 있는 카비자시를 회수하기 위해 출발한다. 회수 임무를 무사히 마쳤다고 생각하던 그 순간, 나가테와 훈련생들은 가우나가 분사한 강력한 헤이그스 입자포에 맞아 기체가 크게 손상되는 위기에 빠지게 되는데...

가우나의 공격으로 호시지로가 탄 기체가 크게 손상되어 호시지로는 겨우 탈출하지만 우주에서 표류하게 된다. 호시지로를 구하기 위해 나가테는 사령부의 명령을 따르지 않고 혼자서 호시지로를 찾아 나서고 얼마 지나지 않아 호시지로를 발견하지만 모리토의 헤이그스 입자가 떨어져 둘이 함께 표류하는 신세가 된다. 함께 시간을 보내며 나가테는 호시지로에게 할아버지 사이토 히로키와의 추억을 들려주며 두 사람은 점점 더 가까워 진다. 하지만 이내 두 사람은 더 이상 마실 물도 남아 있지 않은 위기와 마주하게 된다. 한편, 시도니아에서도 코바야시와 히야마 라라가 히로키와 함께 가우나를 무찌르던 600년 전 과거를 떠올리고 있었는데...

모리토 256기에 의해 구출된 나가테와 호시지로는 시도니아에 돌아오고 나가테는 영웅 대접을 받게 된다. 그렇게 이전 전투에서의 활약을 인정받게 된 나가테는 쿠나토, 호시지로, 호노카 엔과 함께 정규 조종사로 임명된다. 임명식에서 나가테와 쿠나토는 화해를 하고 함께 임명된 다른 2명과 함께 동료로서 장위를 형성하게 된다. 한편, 나가테는 스스로에 대한 의문점이 생기고 그것을 함장에게 묻지만 함장은 시도니아의 기사가 되어달라는 말만 남기고 취임식장을 빠져나가 버린다. 이후 나가테는 호시지로와 함께 바다에서 시간을 보내며 더욱더 가까워 지지만 시도니아 항로에 새로운 가우나가 출현해 어쩔 수 없이 출격하게 되는데...