Lizzie McGuire tem grandes amigos, uma grande família e até grandes inimigos. Entra na cabeça dela e descobre o que a Lizzie está a pensar, graças ao seu alter-ego animado e divertido. Vê a Lizzie e os seus melhores amigos, Gordo e Miranda, a tentarem sobreviver ao terceiro ciclo sem perderem a dignidade, enquanto em casa, Matt, o irmão mais novo de Lizzie, continua a atormentá-la. Os pais dela são adoráveis, mas embora a leste parte das vezes, estão sempre presentes para ajudar a resolver as coisas que correm mal e disponíveis quando ela precisa de conversar.