Spionage, brottslighet och politik möts i dagens Mexico City. En lysande men självdestruktiv CIA-agent, hans unga och ambitiösa mexikansk-amerikanska skyddsling och stadens inspirerande men hemlighetsfulle borgmästare kämpar alla för makten då staden invaderas av världens mest mordiska narkotikakartell.

Wayne arbetar med det mexikansk-amerikanska “Fusion Centre“ för att spåra de Sicarios (lönnmördare) som är ansvariga för den senaste tidens blodspillan. Isa trotsar order om att stanna kvar på ambassaden och följer istället ett spår som leder till Guerrerokartellen. Lalo äventyrar sin karriär när han kämpar mot den mexikanska presidenten om kontrollen över narkotikautredningen.

Isa rekryterar sin första “tillgång“, en källa med anknytning till kartellen, men tänjer därmed på etiska gränser. En besökare från Waynes förflutna gräver fram otrevliga och våldsamma minnen. Lalo riskerar sitt äktenskap för att driva en våldtäktsåklagan mot ungdomar från rika och mäktiga familjer. Bautistas plan för staden blir dessutom alltmer tydlig.

Wayne, Isa och Pamela ger sig in på ett farligt uppdrag att infiltrera en korrumperad bankman som kan leda dem till Guerrerokartellen. Lalo och Isa börjar trivas tillsammans medan de arbetar med en konstutställning, men tidigare konflikter blossar upp igen och hotar deras vänskap. Och Bautistas lönnmördare genomför en mystisk operation som får hemska konsekvenser för staden.

Wayne, Isa och Romero arbetar frenetiskt för att frita gisslan. Lalo och hans polisstyrka gör detsamma, men Lalo har en egen agenda. Bautista genomför en mystisk plan som involverar hans lönnmördare. Wayne och Isa inser så småningom med fasa varför Bautista har invaderat staden.

Lalos lider fortfarande av sviterna från händelserna i förra avsnittet. Han tar med Isa på en resa till familjens gård utanför staden, där Isa får reda på en av Lalos största hemligheter. Samtidigt upptäcker Wayne Bautistas svaghet och använder den för att gillra en fälla åt knarkkungen. Men Bautista håller också på att gillra en fälla.