27 Jahre, nachdem ein Virus den größten Teil der Menschheit ausgelöscht hat, schicken Wissenschaftler einen Mann, James Cole, zurück ins Jahr 2015. Er soll verhindern, dass die Seuche jemals zum Ausbruch kommt. Coles einziger Anhaltspunkt ist die Virologin Dr. Cassandra Railly, die die gefährlichen Keime kennt.

Cole ist auf der Spur der mysteriösen Geheimorganisation „Armee der 12 Monkeys“. Sie führt ihn in eine Nervenheilanstalt des Jahres 2015. Dort hält ein Patient den Schlüssel zur Pandemie in der Hand, die die Menschheit vernichten soll. Trotz der Warnungen, dass ihr Engagement den Verlauf der Geschichte verändern könnte, riskiert Dr. Railly ihr Leben, um Cole zu helfen.

Die Suche nach der Quelle des Virus führt Cole ins Jahr 2014. Damals gab es auf Haiti einen gefährlichen Ausbruch, der sich verheerend auf das Leben von Dr. Railly auswirkte.

Ein Kampf um die Zukunft bricht aus: Eine Bande gefährlicher Rumtreiber ist hinter Cole und Ramse her und gefährdet die Mission, die Vergangenheit zu retten.

Cole und Dr. Railly legen sich mit der „Armee der 12 Monkeys“ an und entdecken ein geheimes Labor, in dem das Virus aufbewahrt wird, das einmal die Menschheit ausrotten soll.

Die tragischen Ereignisse in dem geheimen Labor haben die Zukunft des Jahres 2043 verändert. Cole riskiert seine eigene Zukunft, um Dr. Railly zu retten.