Après plusieurs attaques de panique mystérieuses, Tony Soprano, chef mafieux du New Jersey, accepte de consulter un psychiatre, le Dr Jennifer Melfi. De plus en plus à l'aise avec le médecin, Tony commence à lui parler de ses problèmes à la maison et au travail qui impliquent sa femme Carmela, ses enfants Meadow et Anthony Jr., l'Oncle Junior et sa mère despotique.

Tony se prépare à une bataille contre l'Oncle Junior pour la succession de Jackie Aprile, le parrain en place mourant du cancer. Christopher et son associé Brendan se créent des ennuis lorsqu'ils cambriolent un camion chargé de lecteurs DVD. Livia, la mère de Tony, accepte enfin de s'installer dans une maison de retraite. Big Pussy et Paulie Walnuts sont chargés de retrouver une voiture volée.

Mikey Palmice, l'associé de l'Oncle Junior, fait des vagues en persuadant Junior que Tony veut être le prochain parrain. De leur côté, Tony, Paulie et Silvio sont confrontés aux problèmes d'une famille hassidique.

La santé de Jackie Aprile se détériore et Tony doit prendre une décision difficile. Anthony Jr. découvre la vraie nature des activités de son père. Tony charge Vin Makazian, lieutenant de police ripou, de fouiller dans le passé du Dr Melfi.

Lors d'un voyage dans le Maine pour visiter des universités avec Meadow, Tony voit un homme qu'il soupçonne d'être une balance désormais dans le programme de protection des témoins. À la maison, Carmela se fait réconforter par le père Phil.

À la suggestion de Tony, Junior est promu parrain après la mort de Jackie. Tony fait une révélation surprenante au Dr Melfi. Carmela et Irina, la maîtresse de Tony, souffrent toutes les deux lorsque la libido de Tony baisse de façon vertigineuse.