Roger Murtaugh, policier de retour au travail après un infarctus, fait la connaissance de son nouveau coéquipier, Martin Riggs, instable suite au décès de sa femme. Ils élucident ensemble le meurtre d'un ancien Navy SEAL, Ramon Alvarez.

Alors que Riggs et Murtaugh sont appelés pour une simple affaire de tapage, une fusillade éclate à l'adresse qu'on leur a indiquée. Une star montante de la boxe a été tuée. Après enquête, ils découvrent que le boxeur n'était en fait pas la personne visée par le tueur, mais que celui-ci cherchait à éliminer une des serveuses de la fête qui a réussi à s'enfuir. Ils retrouvent la fameuse serveuse, Natasha, encore une fois menacée par un tueur.

Après le braquage d'un fourgon blindé transportant l'argent de dispensaires, Roger et Martin enquêtent sur une sombre histoire de drogue sur fond d'argent du cartel. Si les voleurs initiaux étaient les propriétaires du dispensaire eux-mêmes, c'est en réalité le conducteur du fourgon, ancien agent instructeur de Roger, qui a récupéré l'argent.

Une série de cambriolages mystérieux se déroulent dans le voisinage des maisons de Murtaugh et de Riggs. Cela en devient une affaire personnelle pour Riggs quand un autre cambriolage se termine en accident.

Murtaugh s'occupe du cas d'un ancien militaire des forces navales qui est accusé d'avoir des activités criminelles. En le poussant à bout, il fait le parallèle entre lui et son partenaire, Riggs, qui a aussi servi dans l'armée et Murtaugh craint que ça interfère dans cette enquête.

Quand Riggs et Murtaugh enquêtent sur le meurtre d'une jeune mannequin top modèle, ils découvrent un secret vicieux caché derrière les portes d'une très honorable et réputée famille de Los Angeles.