Après la mort du pape Innocent VIII, le cardinal Rogrigo Borgia, aidé de ses fils, soudoie d'autres cardinaux qu'il amène, grâce à un habile jeu politique, à voter pour lui lors du conclave visant à élire le nouveau souverain pontife.

À peine élu pape, Rodrigo Borgia confisque le pouvoir à son profit. Il se heurte à son fils, Cesare, qu'il a contraint à se faire prêtre, alors que le bouillant jeune homme ne rêve que d'aventures et d'amour.

Ruiné par les dépenses qu'il a dû consentir pour conquérir la tiare, Rodrigo Borgia cherche, par tous les moyens, à reconstituer sa fortune. Il accueille, à Rome, les juifs chassés d'Espagne par l'Inquisition.

Lucrezia demande de l'aide à Giulia pour la préparation de son mariage, mais elle est totalement dévastée lorsqu'elle apprend que sa propre mère, Vanozza, ne pourra être présente à la noce.

Très malheureuse aux côtés de son mari, Lucrezia a une liaison avec un garçon d'écurie. Cesare conclut un marché avec Machiavel et prend des mesures pour débarrasser Ursula de son mari.

En échange de son aide pour conquérir Naples, Della Rovere demande au roi de France d'envahir l'Italie, de destituer Alexandre et d'assurer sa succession au trône papal. Parallèlement, le roi de Naples offre la main d'une de ses filles à Juan Borgia.