Will Graham, profiler dell'FBI, indaga su studentesse scomparse con l'agente Jack Crawford. Affiancati dallo psichiatra Hannibal Lecter, scoprono Garrett Hobbs, sospettato principale. Lecter, segretamente coinvolto, avverte Hobbs, che uccide la moglie e ferisce la figlia prima di essere abbattuto da Graham. Hannibal osserva tutto, mascherando la sua vera natura.

Graham e Crawford indagano su corpi usati come fertilizzante per funghi da un farmacista omicida. L'uomo induce le vittime in coma con insulina, credendo che la decomposizione crei connessioni umane. Una giornalista complica il caso, definendo Will uno psicopatico. L'assassino cerca di rapire Abigail, ma Will riesce a fermarlo in tempo.

Jack teorizza che Abigail possa aver aiutato suo padre con gli omicidi. Intanto, Abigail viene portata a casa sua in Minnesota su consiglio di Hannibal contro il volere della dottoressa Bloom.

L'FBI indaga su omicidi di intere famiglie legati a una donna che rapisce ragazzi per creare una "famiglia" perfetta, spingendoli a uccidere i propri cari. Hannibal porta Abigail fuori dall'ospedale e le somministra funghi allucinogeni per affrontare i traumi. Alana Bloom lo scopre e si confronta con lui, ma Hannibal mente. Intanto Will e Hannibal riflettono sulle loro madri.

Will, afflitto da sonnambulismo, indaga con l'FBI su un serial killer che trasforma le vittime in "angeli" per proteggerle spiritualmente. Scoprono che il killer, malato terminale, uccide persone cattive per creare questi angeli. Bella, moglie di Jack, nasconde il suo tumore. Will, sconvolto, decide di lasciare l'FBI dopo un'allucinazione inquietante.

Il dottor Gideon uccide un'infermiera imitando lo Squartatore di Chesapeake, riaccendendo le indagini. Will e Alana capiscono che Gideon è stato manipolato. Jack, tormentato dalla scomparsa di Miriam Lass e dalla malattia della moglie, riceve misteriose chiamate da Miriam. Le tracce portano a un osservatorio. Un flashback rivela che fu Hannibal ad aggredirla dopo che lei lo aveva smascherato.