ボランティア医師団の任務から帰国し、久しぶりに東京に戻ってきた橘和都 (貫地谷しほり) は、羽田空港のロビーで恩師の水野隆之 (二階堂智) に出迎えられる。久々の再会を喜んだ和都であったが、喜びもつかの間、突如水野の腹部は爆発し死亡してしまう。事件の捜査を担当する礼紋警部 (滝藤賢一) と柴田巡査部長 (中村倫也) に連れられ警察署に行った和都だが、そこで遺体安置室で水野の遺体に手をつっこんで検死している捜査コンサルタントのシャーロック (竹内結子) と出会って…。卓越した洞察力と推理力を持つシャーロックと和都が、猟奇的な連続殺人事件「デビルズ･フット」に挑む。

滞在していたホテルが運悪く全焼してしまった和都は、シャーロックの兄･健人 (小澤征悦) に勧められ、シャーロックが暮らす波多野 (伊藤蘭) 家の221Bでルームシェアをスタートする。ある日シャーロックは、波多野の友人･舞原鞠子 (左時枝) からの依頼で、美術館に貸し出した岸田実篤作の絵画『幸子像』に、油性ペンでカイゼル髭を落書きした犯人の、身元と動機を探ってほしいと調査を頼まれる。だが、舞原夫人に『幸子像』の売却をもちかけた画廊オーナー･柳沢は屋上から転落死を遂げていて、絵画修復士の桑畑 (児嶋一哉) らに接触する。

シャーロックと和都は、灰谷玲子という女性から、大手製薬会社「モーソン製薬」への転職をオファーしてきたヘッドハンターの椎名亜里沙 (紺野まひる) に研究論文を提出したところ、途端に連絡がつかなくなったという事件の調査依頼を頼まれる。だが、「モーソン製薬」の研究室主任･綿貫博士が、何者かに高圧電流を流され廃人状態で発見されたことがわかる。この2つの事件は裏で繋がっていたと考えたシャーロックは、亜里沙の妹、由麻 (木南晴夏) から情報を聞きだし、亜里沙が事件の鍵を握っているのではないかと疑い始めるが…。

和都は、日本料亭のアルバイト先で幼なじみの若杉涼太 (高橋努) と偶然再会する。涼太が、さくら (安達祐実) と再婚し、自身の連れ子の大輝、2人の間に生まれたばかりの若菜、義理の母との5人で暮らしているという話を聞き喜ぶ和都であったが、涼太から妻･さくらが若杉家に代々伝わる吸血鬼の呪いにとりつかれて、娘･若菜の生き血を吸うようになってしまったとの相談をうけ心配になり…。和都は事件解決の為、シャーロックを連れて若杉家を訪れる。

突然のフラッシュバックに襲われ、倒れこんでしまった和都は、入川クリニックに相談に行くのだが、そこで入川からPTSDが発症したことを告げられる。一方、シャーロックは、礼紋から「披露宴の直前に、結婚式場の控え室から突如として花嫁が失踪した」という連絡を受け、捜査に行くことに。花嫁はモデルの真島理紗 (泉里香) で、新郎は、注目の有名ジュエリーデザイナーの冴木数馬 (淵上泰史)。一見、順風満帆のはずの2人の間に何が起きたのか、シャーロックと和都が捜査をはじめる。

ある日、元警察庁長官で国会議員の鷹山幸一 (小木茂光) の息子、優一 (山田裕貴) 宛に小包が届く。そこには、冷凍保存された人間の右耳が入っていた。事件の捜査を依頼されたシャーロックは、切り取られた右耳にサイズの合わない補聴器が埋め込まれていることに気づき、片耳を失った人を探すことに。だが、辿り着いた男は既に死んでいて、その人物は柴田巡査部長 (中村倫也) の元上司で恩師である捜査一課の刑事･川崎雄三であった…。