När Bubblan vinner två biljetter till tjejernas idoler Känsliga Gangztaz tävlar Blomman och Buttran om att få följa med. Men när borgmästarens flygplan kraschar på Monsterön är tjejerna tvungna att hålla sams för att kunna rädda honom.

När Buttran börjar hänga med sina nya vänner - ett gäng skejtande värstingtjejer som kallar sig Derbytanterna - verkar det bara finnas två Powerpuffkringlor kvar, vilket glädjer prinsessan Morbucks som siktar på den lediga platsen.

Efter att ha ätit för mycket godis vaknar Blomman och Buttran upp utan minnen från föregående kväll, och utan att veta var Bubblan är. De måste pussla ihop minnsebitarna från i går kväll och hitta Bubblan innan Professorn kommer hem.

När en mystisk regnbåge får alla att verka onaturligt glada, måste Powerpuffpinglorna ta reda på var den slutar för att rädda staden Townsville och göra så allt blir som vanligt igen.

Bubblan övertalar professorn att testa sin nya transmogrifieringsstråle på hennes nya vän Danny Ponny, för att försöka hjälpa honom att bli den enhörning han alltidvelat vara, men när den istället förvandlar Danny till ett monster…

När Buttrans okontrollerade ilska gör att den onde Manpojken slipper undan, övergår hon till en New Age-inspirerad livsstil för att finna lugnet.