Le celebre mannequin Derek zoolander (Ben Stiller) a toutes les chances de recevoir pour la quatrième fois consécutive le trophée "Top-Model de l'année". Mais rien ne se passe comme prévu et Zoolander, effondré, voit son prix lui échapper au profit d'un jeune "hippie", Hansel (Owen Wilson)... Le styliste déjanté et diabolique Mugatu (Will Ferrell) profite de la faiblesse passagère de Derek pour tenter de faire de lui une véritable machine-à-tuer. Derek se retrouve alors au centre d'une "fashion" conspiration et ce n'est qu'avec l'aide d'Hansel et de quelques accessoires bien choisis, comme Matilda (Christine Taylor), qu'il pourra sauver tous les top-models de l'univers.