Une femme vêtue de rose est retrouvée morte dans une maison abandonnée. Elle est la quatrième d'une série de 'serial-suicides' qui frappe Londres. L'inspecteur Lestrade est le meilleur que Scotland Yard ait jamais connu, mais il sait qu'il n'y a qu'un seul homme qui puisse l'aider. À Londres, un vétéran de la guerre, rapatrié d'Afghanistan, rencontre un étrange et charismatique génie qui est à la recherche d'un colocataire. Le Dr John Watson et Sherlock Holmes sont réunis pour la première fois.

La nouvelle vie de Watson n’est jamais monotone, c’est vrai qu’il partage un appartement avec Sherlock Holmes. Pourtant résoudre des énigmes ne nourrit pas son homme. L’ennui c’est que l'idée de Sherlock d'une visite à la banque n’est pas tout à fait ce que Watson avait à l’esprit.

Désespéré du peu d'ingéniosité des criminels londoniens, Sherlock est invité à prendre en charge un cas qui semble à priori très ordinaire. Il s’agit d’un jeune fonctionnaire retrouvé sur une voie de chemin de fer, la tête fracassée. Sherlock pense régler cette affaire en deux coups de cuillère à pot, du moins le croit-il.

Sherlock Holmes s'ennuie ferme dans son appartement et attend avec impatience la prochaine affaire. Après avoir repoussé un e-mail venant d'une fillette qui lui demandait de rechercher son "lapin lumineux" nommé Bluebell, il reçoit la visite de Henry Knight, un homme dont le père aurait été tué par un molosse gigantesque dans le Dartmoor vingt ans plus tôt. D'abord peu intéressé, Sherlock se prend soudainement de passion pour l'affaire quand Henry utilise le mot "molosse" ("Hound" en anglais) pour décrire la bête.

Tandis que Sherlock est acclamé comme étant le héros du Reichenbach, Moriarty le défie en pénétrant simultanément dans la Tour de Londres, la prison de Pentonville et la banque d’Angleterre. Arrêté alors qu’il trône sur les jouyaux de la couronne, il passe en jugement. Sherlock témoigne en tant qu’expert mais son arrogance lui vaut une condamnation pour outrage après qu’il ait percé a jour la vie secrète des jurés présents.