Alors qu'une pandémie a détruit la civilisation, un survivant aguerri vient en aide à une jeune fille de 14 ans, qui pourrait bien être le dernier espoir de l'humanité.

En 2003, un scientifique indonésien fait une terrible découverte. En 2023, Joel et Tess s'échappent de la zone de quarantaine tandis qu'ils se frayent un chemin, infectés, dans les ruines de Boston, depuis longtemps abandonnée.

Après avoir entrepris un périple éreintant dans ce qu'il reste des États-Unis, Joel et Ellie doivent traverser Kansas City à pied. Plus tard, la cheffe rebelle Kathleen lance une chasse à l'homme qui oppose sa cruelle milice civile aux plus grands espoirs de l'humanité.

Kansas City à présent libre, Henry lutte pour protéger son frère Sam des soldats rebelles prêts à tout pour satisfaire leur cruel chef. La chasse à l'homme continue tandis que la soif de vengeance de Kathleen s'intensifie. Pendant ce temps, Ellie noue une amitié importante.

Après des mois de voyage, Joel et Ellie reçoivent un sinistre avertissement sur ce qui les attend. Plus tard, Ellie en apprend plus sur le passé de Joel, tandis que ce dernier préférerait l'oublier.