アメリカ史上初の女性副大統領に就任したナタリー・マカビーは、公邸の地下に隠された最高機密司令室の存在を知る。戸惑っている彼女の前に、秘密捜査員「エージェントX」ことジョン・ケースが現れた。

ジョンのかつての宿敵であるテロリスト、マリク・アハマドが核ミサイル9基を奪い、核兵器専門家を人質に逃走。それを追うジョンをFBIが追跡し、ナタリーとマルコムはジョンの正体が暴かれないように奔走する。

共和、民主両党の法律顧問から懐中時計を託されたパメラは、闇の集団に命を狙われる。ジョンはかつての恋人を守るため、危険を顧みない行動を取る。一方、ナタリーとマルコムは闇の集団の調査を開始した。

何者かにより生物兵器・ハスクが国土安全保障省に送りつけられ、開封した職員が死亡する事件が発生。ジョンは情報を掴もうと先代のエージェントＸに接触。ナタリーらも犯人のテロリストを追うべく捜査を開始する。

ナタリーは、人民解放戦線リーダーとメキシコ政府との和平を仲介することになった。シークレットサービスを装ったジョンは、3人の和平交渉の場に同席。そんな中、搭乗していたヘリコプターが狙撃され…。