Malgré sa force surhumaine et sa peau indestructible, Luke Cage fait profil bas en travaillant chez un coiffeur de son quartier et en faisant la plonge dans la boîte de nuit de Cornell Stokes, dit "Cottonmouth". Quand une vente d'armes entre Cottonmouth et un autre baron du crime ne se passe pas comme prévue, la violence explose dans les rues de Harlem, et Luke se voit forcé d'intervenir avant que plus de sang ne coule.

Pour rendre service à un vieil ami, Luke tente de venir en aide à un jeune qui a des problèmes avec Cottonmouth. L'enquête des inspecteurs de police, Misty Knight et Rafael Scarfe, les mène au salon de coiffure, où Luke et Misty se retrouvent. En tâchant de trouver une solution paisible entre Cottonmouth et le jeune, Luke est finalement tiré encore plus profondément dans la violence quand les choses ne se passent pas comme prévu.

Endeuillé par un décès inattendu, Luke veut se venger de Cottonmouth en frappant là où ça fait mal : le portefeuille. Tandis que Luke et Cottonmouth jouent au chat et à la souris, Misty a de plus en plus de soupçons quant à l'implication de Luke dans son enquête.

Luke repense à son passé à la prison de Seagate. Pendant son incarcération, il s'est rapproché de la psychiatre carcérale, le Dr Reva Conners. Mais avant que Luke et Reva ne puissent faire éclater au grand jour la corruption des matons, Luke est battu violemment et doit subir une procédure expérimentale aux conséquences inattendues.

Pour renflouer ses caisses, Cottonmouth se rebiffe : il rackette les habitants de Harlem et prétend que Luke en est responsable. Quand tout le quartier se tourne vers Luke pour demander son aide, il n'a pas d'autre choix que d'intervenir. L'inspecteur Knight prévient Luke que s'il déclare la guerre à Cottonmouth, ce sont tous les habitants de Harlem qui seront mis en danger.

Après un face-à-face sanglant avec Cottonmouth, Scarfe n'a pas d'autre choix que de demander de l'aide à Luke Cage et Claire Temple. En échange, Scarfe propose des preuves qui pourront faire arrêter Cottonmouth. Mais Cottonmouth ne se laisse pas faire : il met à prix la tête de Scarfe, ce qui met tout son gang à sa recherche dans les rues de Harlem.