ロスで卑劣な連続レイプ事件が発生。ついに犯行は被害者を殺害するまでにエスカレートする。捜査に行きづまったFBI特別捜査官のドンは、天才数学者の弟チャーリーの提案で、犯行現場から逆算して犯人の居住区域を割り出す。しかし、その一帯に容疑者は見当たらず…。

チャーリーは連続銀行強盗の一味が次に狙う店を数学の論理で的中させる。しかし、FBIと激しい銃撃戦になり、現場は死傷者も出る大惨事に。予想外の事態に、チャーリーは数学が万能ではないと思い知らされ愕然とする。やがて、犯人グループの真の狙いが明らかになり…。

ロス市内で致死率が高い未知のウイルスがまん延する。生物兵器テロの疑いからFBIも出動。チャーリーは数学を応用して感染経路の特定に全力を尽くす。やがてウイルスは新型のスペイン風邪と判明し、その菌株を保管していたある研究所に疑いの目が向けられる…。

チャーリーが教鞭を執る大学の学生モンゴメリーが飛び降り自殺を遂げる。動機を探っていくと、彼は研究論文を進める過程で、ある新築高層ビルの重大な構造的欠陥に気づいたらしいことが判明。もしかしてモンゴメリーは、それを告発しようとして殺されたのか…?

6歳の少女エミリーが誘拐される。しかし、犯人からの電話をきっかけに両親はFBIへの捜査協力を拒否。父親のイーサンは数学の天才で、数学上最も重要な未解決問題のひとつ「リーマン予想」の証明に取り組んでいた。犯人の目的はその解決法なのだが、作業は難航し…。

何者かの手による連続列車事故が発生。現場には毎回、意味不明の数字を羅列したメモが残されていた。大胆にもドンに連絡をしてきた犯人によると、それは犯行の動機を記した暗号のようだ。チャーリーはメモの解読に成功するが、犯人の意外な正体が明らかになり…。