偏屈で診察嫌いだが、天才的な診断医ハウス。3人の有能な部下からなるチームを率いる彼に、腫瘍学の専門医ウィルソンは発声障害を起して倒れた幼稚園教師レベッカの診断を依頼する。当初は脳腫瘍と診断されたが、ウィルソンは納得できず、ハウスも彼に同意。脳血管炎ではないかと推測し、独断でステロイドを投与すると一時的によくなるが、再び悪化。患者の生活環境に原因がないかを探るため、ハウスはチームに違法な家宅捜索を命じる。

ラクロス選手である少年が正体不明の脳の病に冒され、ハウスとチームは少年の両親に答えを教えようと奮闘する。チェイスが悪い知らせをもたらす。少年は多発性硬化症だと言うのだ。だが、少年の尋常ではない幻覚でこの診断は打ち砕かれ、チームはやり直すことになる。少年の状態が悪化する中、ハウスが患者と父親の血縁を疑って賭けをしたことが家族を激怒させるが、そこに治療の秘密が隠れていた。

恋人との騒がしいセックスの後で倒れた大学生。ハウス医師とチームは原因を究明しようと急ぐ。1つの病にしては症状が多すぎ、間もなく免疫系が機能低下して、風邪をひいただけでも死に至りかねない状態にまで悪化する。ハウスは考えなくてはならないし、足の痛みを抑えるバイコディンも必要だ。鎮痛薬の中毒状態だと責めるウィルソンの言葉に、ハウスは、ウィルソンも思いがけないヒントを得る。

産科で2人の赤ん坊が病気になり、院内感染を疑うハウスにカディは苛立つが、恐ろしいことにハウスの言葉が現実になる。他の赤ん坊も隔離され、産科が閉鎖される中、カディは病院の洗浄にかかり、ハウスはある提案をするが、1人の赤ん坊の命を犠牲にして他の赤ん坊を救うつもりかとキャメロンとチームの反発を受けてしまう。

ある修道女が、腕のむくみ、手のひらの発疹と出血で来院する。ハウスの診断は聖痕ではなく悪質なアレルギー反応。ところが注射すると患者は心停止になっていまい、ハウスが薬品の量を間違えたのではないかと疑われる。修道女の容体が悪化する中、チームのメンバーは自らの職業と信仰について、さらにハウスが一同を導く方向を信じられるか、葛藤することになる。

症状を見る限り、統合失調症で、アルコール摂取量を偽る血栓症の患者。ハウス医師だけが冷静に見抜く。母親から目を離さない若い息子の監視の下、ハウスは投薬を一切停止し、フォアマンとチェイスを患者のアパートに忍び込ませて手がかりを探る。現実と非現実をさまよう患者から真実を得て命を救おうとするハウスは、秘密を隠すのは母親ではなく、現実は見かけと違うことを発見する。