魅力的な独身男のジョーイ・トリビアーニは、役者としての真の成功を目指し、ニューヨークを離れハリウッドへと出発する。ロサンゼルスで姉のジーナと再会した彼は、ジーナが用意していたアパートへ向かうが...。

母親のジーナから自立しようと、ジョーイのアパートへ引っ越したマイケル。ジョーイはこの甥っ子にナンパ術を教えるため、夜遊びに連れ出すことに。ところが、ジーナが一緒に行くと言って聞かず...。

ジョーイはLAで女性と知りあう機会がないため、マイケルの読書会に参加することに。会員にはマイケルが好きな女の子もいるが、女子全員がジョーイを好きになってしまい、マイケルはがっかりしてしまう。

シェークスピアの舞台のオーディションを受けたものの、補欠となって落ち込むジョーイ。マイケルがハッパをかけたところ、幸運にも主役が出られないことになり、ジョーイに役が回ってくるが...。

ジョーイは彼をライバル視する役者のブライアン・マイケル・デビッド・スコットに出会う。彼はジョーイをオーディションでけ落とそうとしつこくわなにはめる。一方、マイケルが病気にかかったと知ったジーナは...。