Jess e os Rapazes conta com um elenco jovem que olha para a amizade de uma forma moderna. Após uma separação dolorosa, Jess Day (Zooey Deschanel) precisa de um novo sítio onde morar. Uma pesquisa online leva-a a um ótimo apartamento… e a três rapazes solteiros que nunca viu antes. Nick (Jake Johnson), ex-aluno de direito que se tornou barman, é o mais sensato… e o mais carrancudo. Schmidt (Max Greenfield) é um jovem empresário que tem muito orgulho nos seus abdominais. Winston (Lamorne Morris) é um ex-atleta altamente competitivo, que não sabe o que fazer a seguir. Além disso, Jess conhece Mister (Damon Wayans Jr.), um personal trainer com alguns problemas de gestão de raiva. A finalizar o grupo, está Cece (Hannah Simone), a melhor amiga de infância de Jess, uma modelo com uma brutal expressão impassível. Os cinco percebem que precisam mais uns dos outros do que pensavam e acabam por formar uma família encantadoramente disfuncional, ou estranhamente funcional.