I centrala New Yorks bohemiska subkultur lägger två vänner i tjugoårsålder upp planer på en rad entreprenörstrategier för att kortsluta den traditionella vägen mot framgång och förverkliga den amerikanska drömmen på sitt eget sätt. How to Make It in America är en komediserie med halvtimmeslånga avsnitt som produceras av en imponerande grupp begåvade människor, varav några är inblandade i HBO:s långkörare Entourage. Serien kretsar kring den ambitiöse designern Bens äventyr i storstaden. Hans tidigare projekt har gått om intet på grund av otur, och Cam, Bens bäste vän, som är en frisinnad typ med framtidsdrömmar om att bli mogul, tar sig an uppdraget att få ut Ben på banan igen efter hans uppbrott med flickvännen Rachel. Hon är inredningsarkitekt och har börjat träffa en snygg hotellägare vid namn Darren. Utöver att jaga genom New Yorks innerstad efter affärs- och kärleksförbindelser följer Ben och Cam upp en stor mängd olika entreprenörsidéer, oftast i den mycket konkurrenskraftiga modebranschen.