I detta nya drama från regissören Steven Soderbergh (som regisserade samtliga tio avsnitt) tänjer den lysande kirurgen John Thackery, som spelas av Oscarsnominerade Clive Owen, på gränserna för medicin, moral och rasrelationer på ett sjukhus i New York år 1900. The Knick, som är ett smeknamn för The Knickerbocker Hospital, står inför stora förändringar på grund av att rika mecenater flyr fältet, fattiga patienter strömmar till och budgeten har missköts grovt. En av sjukhusets kvarvarande stjärnor är Thackery, som försöker lösa ett överflöd av mediciniska mysterium, samtidigt som han utvecklar ett farligt beroende av kokain, som på den tiden var ett lagligt preparat. Thackery får mot sin vilja jobba tillsammans med den unge läkaren Algernon Edwards (André Holland), vars intelligens och envetna metoder tävlar mot Thackerys, men som möts av förakt av andra läkare och fördomar av patienter. Andra rollfigurer inkluderar Cornelia Robertson (Juliet Rylance), dotter till en sjöfartsmagnat som har stort inflytande på The Knick och hjälpte till att anställa Edwards till förmån för Thackerys skyddsling, dr Everett Gallinger (Eric Johnson) och dr "Bertie" Chickering Jr. (Michael Angaro), en ung kirurg som är hemligt förälskad i sjuksköterskan Lucy Elkins (Eve Hewson), som i sin tur är dragen till Thackery, samt syster Harriet (Cara Seymour) som sköter hittebarnssjukhuset och förlossningsavdelningen. Vi ser även Herman Barrow (Jeremy Bobb), the Knicks korrumperade direktör som drunknar i skulder och är villig att riskera sjukhusets framtid för att betala av dem, och ambulansföraren Tom Cleary (Chris Sullivan) som gör vad som helst för att ta rätt patienter till The Knick.