마약 중독에서 회복 중인 천재 탐정 셜록 홈즈와 전직 외과 의사이자 홈즈의 중독 치료를 돕고 있는 조안 왓슨은 범죄 수사를 하던 중 얼떨결에 콤비가 되어 뉴욕에서 일어나는 여러 미스터리한 사건들을 함께 맡게 된다. 여섯 명의 아이들이 유괴된 사건부터 시작해 피해자의 두 눈을 총으로 파괴시킨 무자비한 살인 사건까지 예측 할 수 없는 사건들이 펼쳐진다.