Jake diventa un musicista pensieroso mentre continua a suonare "Smoke on the Water" alla chitarra mantenendo un atteggiamento perennemente scontroso. Per tirarlo su di morale, Alan tenta una conversazione fra padre e figlio.
Nell'episodio numero 100 della serie, Charlie è sempre più vicino a consumare il suo rapporto con Linda, ma continua a vedere Rose dappertutto.
Charlie cerca di resistere alla tentazione quando incontra la figlia ormai cresciuta della donna con cui sta uscendo (SUSAN BLAKELY) e si rende conto di averla già vista. Con la partecipazione straordinaria di JANE LYNCH nel ruolo della Dott.ssa Freeman.
Alan cede alla richiesta di Judith di portare Jake dalla terapista ogni settimana essendo quello che fanno tutti i genitori divorziati, ma non si rende conto che anche lui ha dei problemi.
Tom cerca di instaurare un legame con il suo nuovo capo. Karl fa a Susan un'offerta che non può rifiutare. Bree svolge furtivamente delle indagini a casa di Betty. Gabrielle mette ordine in casa.