재활원에서 갓 나온 셜록 홈즈. 중독 치료 동반자로 일하는 왓슨은 셜록의 부친에게 의뢰를 받고 그와 첫 대면을 하게 된다. 셜록은 왓슨을 만나자마자 그녀가 외과의 출신인 것을 알아맞히고, 곧장 그녀를 끌고 살인 사건 현장으로 달려간다. 그리하여 두 사람은 첫 번째 사건인 의사 부인의 미스터리한 죽음을 처리하게 되는데…

셜록과 왓슨이 함께 생활을 시작한 지 일주일째. 왓슨은 중독자 지원 모임에 셜록을 데려가지만 셜록은 전혀 관심이 없고, 오히려 왓슨의 예전 남자친구에게 관심을 보이며 서로의 사생활에 대해 티격태격한다. 그런데 갑자기 반장에게서 한 살인사건의 도움을 요청하는 연락이 오는데…

여섯 명의 아이를 납치하고 풍선을 남겨 놓고 가는 엽기적인 연쇄 살인마가 일곱 번째 아이를 납치한다. 범죄 현장을 분석한 셜록은 밤을 꼬박 지새운 채 사건에 매달리고, 드디어 범인의 차량을 찾아낸다. 하지만 그 안에 있던 사람은 범인이 아닌 7년 전 납치됐던 첫 번째 피해자였는데…

셜록은 실종된 임원을 찾기 위해 월스트리트의 한 회사에 고용된다. 그는 살해당한 남자를 찾은 다음, 회사의 지점 전체에 걸쳐 의문사에 관한 신비한 패턴을 감지하는데…

셜록은 병원 영안실을 방문하여 몇 가지 실험을 하면서 불치병 환자가 살해되었다고 추론하고 수사를 이어간다. 한편, 셜록과 함께 병원에 간 왓슨은 예전에 같이 일했던 동료를 만나 씁쓸한 기억을 되새기는데…