Fraichement débarquée à New York, Jessie, une jeune fille originaire du Texas, rencontre Zuri, adorable petite fille que sa dernière nounou a abandonnée après s’être enfuie en hurlant. Zuri propose tout naturellement à Jessie de s’occuper d’elle, et celle-ci accepte avant de rencontrer Emma, Ravi et Luke, les 3 autres petits monstres qui peuplent la maison, sans oublier Bertrand le majordome et Monsieur Kipling, le varan, meilleur ami de Ravi, adopté en Inde un mois auparavant. En fait, Jessie se trouve chez Christina et Morgan Ross, couple charismatique du cinéma, qui a tendance à négliger un peu ses enfants...

Jessie propose à Ravi d’emmener monsieur Kipling faire un tour au parc, mais celui-ci craint qu’ils ne croisent leur voisine, madame Chesterfield, responsable de la gestion de la résidence où ils vivent, et que celle-ci prévienne la fourrière afin de faire emmener l’imposant reptile. Malgré l’aide de Tony et toutes les précautions que prennent Jessie et les enfants, c’est exactement ce qui finit par arriver.

En ayant assez que son frère lui fasse des farces, Ravi convainc Luke que son mauvais comportement lui vaut d’avoir un mauvais karma, et lui explique que le seul moyen d’y remédier est de faire tout ce que Ravi lui demande.

Au parc, Jessie fait honte à Luke en le maternant trop. Elle tente de se racheter en lui proposant d’être sa partenaire lors d’une partie de paintball. Zuri, quant à elle, organise un goûter très chic.

Pour son jour de congé, Jessie décide d’aller faire un tour dans le parc avec sa guitare, elle aurait voulu y aller seule mais les enfants décident de l’accompagner, et voyant le succès que Jessie remporte avec ses chansons qui attirent pas mal de spectateurs, et lui valent même quelques piècettes, Luke saute sur l’occasion pour lui proposer un duo, elle à la guitare et lui à la danse. A la fin de leur numéro, un producteur de musique vient les trouver...

Jessie, inquiète de voir que Zuri n'a que des amis imaginaires, insiste pour que celle-ci se lie d'amitié avec de vraies personnes, mais quand Zuri lui présente Nana Banana, une ancienne clown d'un certain âge dont la joie de vivre peut être assez irritante, Jessie découvre alors qu'elle est jalouse de la relation que Zuri développe avec sa nouvelle amie et fait tout pour qu'elles coupent tout contact. Mais Jessie doit aussi gérer le fait que Monsieur Kipling est tombé amoureux d'un dinosaure en plastique dans le parc, et que les enfants veulent à tout prix réunir les deux fiancés.