La grande inauguration du service d’urgence est interrompue par l’arrivée des victimes de l’accident d’un train, poussant la directrice de l’hôpital, Sharon Goodwin, (S. Epatha Mekerson) et son personnel à leurs limites et à travailler frénétiquement afin de trier et traiter les patients. Tout le monde est sur le qui-vive, à l’instar du chirurgien récemment recruté, Dr Connor Rhodes (Colin Donnell), du Dr Nathalie Manning (Torrey DeVitto) spécialiste en pédiatrie, du médecin résident Dr Will Halstead (Nick Gehlfuss), de l’ancien militaire Dr Ethan Choï (Brian Tee), de l’infirmière April Sexton (Yaya Dacosta) et du chef du service psychiatrique Dr Daniel Charles (Olivier Platt), qui doivent s’unir afin de sauver des vies. L’étudiante en médecine Sarah Reese (Rachel DiPillo) vient compléter l’équipe et va rapidement apprendre certaines dures leçons de la vie dans le service des urgences.
Alors que le Dr Ethan Choï (Brian Tee) traite une adolescente ensanglantée, il découvre qu’elle vient juste d’accoucher, déclenchant alors une recherche frénétique de son bébé abandonné. Lorsque les détails du passé trouble de l’adolescente émergent, la pédiatre, le Dr Nathalie Manning (Torrey DeVitto) et la directrice de l’hôpital, Sharon Goodwin (S. Epatha Merkerson), sont obligées de prendre des décisions difficiles en ce qui concerne l’avenir de l’adolescente et se retrouvent en désaccord avec le Dr Choï. Le Dr Will Halstead (Nick Gehlfuss) traite un hypochondriaque ayant des douleurs thoraciques tout en essayant de contrôler sa femme autoritaire. Pendant ce temps, l’étudiante en médecine Sarah Reese (Rachel DiPillo) et le psychiatre Daniel Charles (Olivier Platt) traitent une patiente souffrant de démence, pour découvrir qu’elle n’est peut-être pas atteinte de démence du tout.
Lorsque le Dr Connor Rhodes (Colin Donnell) prend le cas d’un ami proche de la famille qui a été empalé par des éclats de verre, il retrouve sa sœur Claires Rhodes (guest start Christina Brucato) et est contraint de se confronter à son passé. Pendant ce temps, le Dr Nathalie Manning (Torrey DeVitto) convainc une jeune musicienne de subir une opération qui lui sauvera la vie mais qui pourrait détruire son ouïe.
Après une fusillade dans un cinéma, les médecins de Chicago Med s’activent pour traiter les victimes tandis que la directrice de l'hôpital, Sharon Goodwin (S. Epatha Merkerson), tente de garder la presse à distance. Afin de traiter une adolescente souffrant de trouble de l'alimentation, le Dr Natalie Manning (Torrey DeVitto) fait appel au Dr Daniel Charles (Oliver Platt), mais Natalie et la mère de l'adolescente n'approuvent pas les méthodes de ce dernier. Pendant ce temps, l'Infirmière April Sexton (Yaya DaCosta), le Dr Will Halstead (Nick Gehlfuss) et le Dr Ethan Choï (Brian Tee) traitent un patient raciste dont la forme étrange de bigoterie les surprend tous.
Alors qu’un membre de la famille des pompiers s'accroche à la vie, les membres du personnel du Chicago Med découvrent un parallèle très inhabituel entre des cas. Un arc narratif en trois volets fait une percée dans « Chicago Fire » et se termine la nuit suivante dans « Chicago Police Department ». Suite à une attaque à l’arme blanche, un membre de l'équipe se retrouve en danger et leur condition prend soudainement une mauvaise tournure, laissant le Dr Connor Rhodes (Colin Donnell) et le Dr Toni Zanetti (guest star Julie Berman) se ruer dans une course contre la montre. Des rumeurs se propagent insinuant que certains collègues du Dr Connor pensent qu’il aurait dû opérer plus tôt, ce qui crée des tensions au sein de l’hôpital. Dr Natalie Manning (Torrey DeVitto) commence les préparatifs pour sa grossesse et le frère de l'infirmière April Sexton (Yaya DaCosta) (guest star Roland Buck III) est en difficulté lors de son premier jour à l'hôpital. Pendant ce temps, après que les pompiers de l’unité 51 aient tiré hors d'un bâtiment en feu une femme qui s’accroche à la vie, les membres de l'unité de renseignement du département de police de Chicago aident à enquêter pour savoir si ce cas est une tentative de suicide ou de meurtre. Au fur et à mesure que l'enquête avance, un parallèle surprenant fait surface avec d’autres patients.
Deux passagers clandestins sont amenés à l'hôpital souffrant de graves blessures dues à leur voyage, Sharon Goodwin (S. Epatha Merkerson) recoit alors une visite de la Police au sujet des deux sans papier, Cornelius Rhodes (guest star DW Moffett), le riche père du Dr. Connor Rhodes (Colin Donnell), est honoré après une donation conséquente à l'hôpital pour une nouvelle salle de psychiatrie et les sombres secrets de famille refont surface. Le grand jour du Dr Natalie Manning (Torrey De Vitto) est arrivé et les bonnes intentions du Dr Will Halstead (Nick Gehlfuss) sont mal interprétées par sa belle-mère, Helen (guest star Annie Potts). Pendant ce temps, le Dr Sarah Reese (Rachel DiPillo) demande au Dr Charles (Oliver Platt) des conseils sur la façon d’annoncer des nouvelles déchirantes à un jeune garçon tout en avertissant sa famille sur la possibilité que leur autre fils puisse aussi avoir la même maladie mortelle.
Oliver Platt
Dr. Daniel Charles
S. Epatha Merkerson
Sharon Goodwin
Nick Gehlfuss
Dr. Will Halstead
Marlyne Barrett
Maggie Lockwood
Yaya DaCosta
Nurse April Sexton