Une mission en Italie tourne mal pour MacGyver et son équipe. Nikki, l’analyste informatique - et petite amie de MacGyver - est tuée, et ils ne parviennent pas à s’emparer du dangereux virus qu’ils étaient censés récupérer. Trois mois plus tard, MacGyver doit reprendre du service pour retrouver ce fameux virus au plus vite.

MacGyver et son équipe sont envoyés pour sauver Sarah, ancienne équipière de Jack à la Cia, qui a disparu au Venezuela après avoir obtenu des renseignements permettant de faire tomber un trafiquant d’armes. Mac a du mal à se remettre de la disparition de Nikki, et poursuit discrètement ses recherches pour la retrouver.

Après une mission mouvementée en Somalie, MacGyver et son équipe vont en Malaisie pour exfiltrer Ralph, le gestionnaire de fonds d’un groupe de mercenaires, qui pourrait leur fournir des renseignements permettant de déjouer leurs plans avant leur prochaine attaque terroriste.

MacGyver et Jack font équipe avec deux personnages qui leur ressemblent étrangement, un vieux programmateur de bombe russe et son collègue garde du corps. Ils doivent désamorcer une ogive nucléaire à Moscou. Mais l’ordinateur trop ancien est inopérant, et Mac doit le réparer à l’aide de boulons, d’engrenages et d’imagination, afin de prévenir une nouvelle guerre froide.

MacGyver et son équipe se rendent en Allemagne pour assurer la protection de Katarina, une femme qui doit témoigner contre son employeur, le dirigeant d’une entreprise qui vend des armes aux ennemis des Etats Unis. Un groupe d’hommes fait irruption dans le train qui les conduit de Berlin à Francfort afin de tuer Katarina...

A l’aide d’adhésif et d’une pince, MacGyver doit désamorcer une bombe posée aux Nations Unies par son vieil ennemi, le fantôme, également responsable de la mort de l’instructeur de Mac en Afghanistan, cinq ans plus tôt.